De la famille de noblesse ancienne Colonna, Prospero fut né en 1452. Il était dans le camp du roi Charles VIII de France lors de son invasion de l'actuelle Italie, mais quand l'armée de Charles se retira, Prospero changea d'allégeance, et combattit contre Louis XII lors de son invasion du territoire italien. Un grand seigneur féodal du sud de l'Italie, Prospero participa à la guerre contre la France du temps de François Ier, et il fut fait prisonnier lors de la Bataille de Marignan. Enfin en 1522, l'année avant sa mort, il connut une victoire décisive contre les Français dans la Bataille de Bicocca.